1.5.1 抗血小板治療(Antiplatelet therapy)
兩個超大型臨床試驗IST (1)及CAST(2)結果顯示,在缺血性腦中風初期48小時之內即給予aspirin,可稍為減少病人的死亡率及14天內的早期復發(3),減少在第4週時的住院死亡率及非致死性的腦中風(2),在6個月時也有較少的死亡及依賴性病人(4)。aspirin建議初始劑量為150 mg-325 mg,以後每日劑量50-325 mg之間(3,5)。對aspirin有過敏者,可考慮使用其他抗血小板凝聚劑。有上腸胃道潰瘍或出血病史者,需小心使用抗血小板藥物(3,5)。一旦確認診斷是缺血性腦中風,早期治療(如抗血小板劑)可以開始使用。使用抗血小板及抗凝血劑在次級預
防缺血性腦中風上,已經有確實的證據確定其療效,但應避免使用在出血性腦中風病人。
1.5.2 血栓溶解劑治療 (Thrombolysis 或稱 Fibrinolytic therapy)
1996年美國食品藥物管理局(即FDA)的神經系統藥物顧問委員會根據國家神經疾病和腦中風研究所 (NINDS) 的血栓溶解劑治療腦中風的臨床試驗結果,通過認可靜脈內注射 recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA)治療急性缺血性腦中風是有效的。NINDS的rt-PA腦中風研究是針對中風3小時內之病人隨機分組做rt-PA和安慰劑對照試驗。治療組接受每公斤體重0.9mg靜脈注射rt-PA,經4種神經學量表評估及3個月以上的追蹤,治療組和對照組各有300人以上,最後結果顯示,治療組的恢復程度較好,其殘障度較對照組低,但是死亡率無差別(6) (A, level 1+)。日本於最近報告使用較低劑量每公斤體重0.6 mg靜脈注射結果顯示效果與安全性與歐美文獻報告0.9mg約略相當(7) (D, level 2-)。
台灣衛生署已核准rt-PA治療急性缺血性腦中風之適應症,但此藥的禁忌繁多(表4),必須小心謹慎篩選病人作治療(8,9)。在中風症狀發作的24小時內併用heparin或aspirin等輔助治療(adjunctive therapy)的安全性及療效尚未有充分的研究。因此,在rt-PA治療的最初24小時內,應避免投與aspirin或heparin靜脈給藥。若使用heparin是為其他適應症(例如預防深部靜脈血栓)時,皮下投與劑量不可超過每天10,000單位。
用法與用量
建議劑量為每公斤體重0.9毫克(最大劑量為90毫克)輸注(infusion)60分鐘。總劑量的10%為起始劑量,以靜脈注射(IV bolus)投與。在症狀出現後的3小時內,應儘速開始治療。(6,7) (請參考新發現一)
人員與設施
治療者需具有神經學評估、診斷訓練的有經驗之醫師,醫療團隊內需有隨時待命的神經外科醫師,以備處理顱內出血之併發症。治療醫院須有24小時皆可運轉的CT檢查。rt-PA治療後的病人需住在加護病房或有相同設施的病房單位至少24小時,以密切監視其血壓等生命徵象及昏迷指數。
一般性禁忌症
如同所有的血栓溶解劑,rt-PA不可使用於易發生出血之高危險患者,如:
─ 目前或過去六個月內有顯著的凝血障礙、易出血體質。
─ 病人正接受口服抗凝血劑(如warfarin sodium)且prothrombin time (INR >1.3)。(請參考新發現二)
─ 中樞神經系統損傷之病史(腫瘤、血管瘤、顱內或脊柱的手術)。
─ 懷疑或經證實包括蜘蛛膜下腔出血之顱內出血或其病史。
─ 嚴重且未被控制的動脈高血壓。
─ 過去10天內曾動過大手術或有嚴重創傷(包括最近之急性心肌梗塞所伴隨的任何創傷)、最近頭部或顱部曾發生創傷。
─ 過久的或創傷性的心肺復甦術(超過2分鐘)、分娩、過去10天內曾對無法壓制之部位施行血管穿刺(如鎖骨下靜脈或頸靜脈穿刺)。
─ 嚴重肝病,包括肝衰竭、肝硬化、肝門脈高壓(食道靜脈曲張)及急性肝炎。
─ 出血性視網膜病變,如糖尿病性(視覺障礙可能為出血性視網膜病變的指標)或其他出血性眼疾。細菌性心內膜炎,心包炎。
─ 急性胰臟炎。
─ 最近三個月內曾患胃腸道潰瘍。
─ 動脈瘤,靜/動脈畸形。
─ 易出血之腫瘤。
─ 對本藥之主成份rt-PA或賦型劑過敏者。
rt-PA 用於急性缺血性中風另有下列之禁忌症(舊有建議)
─ 缺血性發作的時間已超過3小時或症狀發作時間不明。(請參考新發現三)
─ 急性缺血性中風的症狀已迅速改善或症狀輕微者。(請參考新發現四)
─ 臨床症狀太嚴重(例如NIHSS>25)及/或適當之影像術評估為嚴重之腦中風,如腦梗塞區超過1/3、出血性梗塞或早期出現腦梗塞。
─ 腦中風發作時併發癲癇。
─ 最近三個月內有中風病史或有嚴重性頭部創傷。
─ 過去曾中風及合併糖尿病。(請參考新發現五)
─中風發作前48小時內使用heparin,目前病人活化部份凝血原時間(aPTT)之值過高。
─ 血小板少於100,000/cmm。
─ 收縮壓大於185mmHg或舒張壓大於110mmHg,或需要積極的治療(靜脈給藥)以降低血壓至前述界限以下。
─ 血糖小於50mg/dL或大於400mg/dL。
─ rt-PA不適用於治療孩童及未滿18歲之青少年。(請參考新發現六)
─ rt-PA不適用於治療超過80歲之老人。(請參考新發現七)
新發現
1. 日本於2006年報告使用較低劑量每公斤體重0.6mg靜脈注射結果顯示效果與安全性與歐美文獻報告0.9mg約略相當(7) (D, level 2-)。
2. 2005年美國急性腦中風治療準則建議即使病人服用抗凝血劑,只要INR≦1.7仍可使用rt-PA(10,11) (D, level 4)。美國2005年急診的中風治療規範建議若病人近期未使用口服抗凝血劑或肝素(heparin)時,在凝血檢驗結果尚未出來之前可先給予rt-PA治療。但若後來檢驗結果出來顯示INR>1.7或aPTT時間延長時則須停止治療(11) (D, level 4)。
3. 大多數缺血性中風病患到達醫院時因發作時間不明或已經超過3小時,無法符合r t -PA舊有治療規範。為增加治療機會,目前有許多研究使用新影像技術(如MRI diffusion- and perfusion-weighted images,CT perfusion andCT angiography)來篩檢出使用rt-PA可能仍然有效的部分病人(12-17) (B, Level2++),或超過3小時使用經動脈血栓溶解方式(intra-arterial thrombolysis) (18-20)(C, level 2+)。治療與否應由醫師審慎評估。
4. 目前有些報告在發作3小時內因症狀太輕或迅速改善者,根據舊有規範未給予rt-PA治療,後來有約27-32%會惡化到殘障或死亡(21,22)。NINDS最近發表rt-PA對輕微中風病人可能仍有幫助(23) (D, level 2-)。另有新的報告使用rt-PA於症狀迅速改善的病人可能仍有顯著效果(24) (D, level 2-)。
5. 過去曾中風及合併糖尿病的病史在研究設計上為安全起見加以排除。加拿大曾有報告rt-PA治療對先前已有殘障之病人可幫助恢復中風前狀態,但死亡率也相對較高(4)(C, level 2+)。治療與否應由醫師審慎評估。
6. 使用rt-PA於治療孩童及未滿18歲之青少年方面,目前僅有散在性病例報告並無較大規模之臨床試驗報告(26-28) (D, level 3),治療與否應由醫師審慎評估。
7. 年齡超過80歲之老人在以前之研究被排除在外。但越來越多證據顯示年齡≧80歲仍有不錯的恢復程度(29-31) (C, level 2+),研究建議老年不應單獨成為被排除條件,而應與中風嚴重度等其他指標通盤考慮。
1.5.3 血液稀釋法(Hemodilution)
血容比(hematocrit) 降低正常值的15%以上可減少血液粘稠度、並略為增加腦血流,但是過去數個大型的等容積性血液稀釋療法之臨床試驗並未肯定其治療效果(32)。高容積性血液稀釋療法可能使腦浮腫惡化,注射Dextran-40時需注意其中含有5%葡萄糖。歐美的腦中風治療規範皆不推薦血液稀釋療法(33,34)。
1.5.4 抗凝血劑治療(Anticoagulation)
缺血性腦中風初期的抗凝血劑肝素(heparin)治療(含傳統的肝素、低分子量肝素(low molecular weight heparin)及類肝素(heparinoids)等藥) 經過許多臨床試驗及重複的統合分析,皆未顯示其臨床效果,即使稍有療效也被其出血性副作用抵消。幾乎所有發表的指引皆不建議一般性或常規性使用(general or routineuse) 此類藥物治療急性缺血性腦中風(4,34-37)。應用於少數特別狀況的治療則另當別論。抗凝血劑可有效治療某些腦中風併發症,如深部靜脈血栓及肺栓塞症(pulmonary embolism),但也可能增加顱內出血的機會。抗凝血劑用於治療進行性腦中風(stroke-in-progression)之臨床效果也未經證實(34,36)。腦中風第一天大約有20-40%的病人症狀惡化,臨床上習慣使用肝素治療,但是出血性併發症的機會卻大於其可能的臨床效果。三個使用隨機分組的低分子量肝素臨床試驗結果顯示,對於進行性腦中風,皆無預防及治療效果,神經學症狀惡化率在10%左右(36)。
因為早期使用抗凝血劑並不會降低死亡率,所以肝素,包括未分段的肝素(unfractionated heparin)、低分子量肝素或類肝素,並不建議常規使用在急性缺血性腦中風病人(1,37,38) (A, level 1+)。可以使用皮下注射未分段的肝素、低分子量肝素或類肝素,來預防有潛在危險發生深部靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)的急性缺血性腦中風,也要知道配合非藥物預防DVT發生。在減少發生肺栓塞的好處並未被證明過。這類藥的好處也要衡量其產生全身及腦內出血的風險 (A, level 1+)。雖然有些證據發現:皮下注射固定劑量未分段的肝素可以減少缺血性腦中風病人的早期復發,但它的好處被同時增加發生出血的併發症所抵消。因此使用未分段的肝素不建議用來減少死亡的危險、腦中風相關的罹病率、或預防腦中風病人的早期復發(A, level 1++)。因為依目前證據其療效不顯著且會增加出血之併發症,劑量調整未分段的肝素不建議使用在急性腦中風(前48小時)之降低死亡率、罹病率或早期復發腦中風(B, level2-)。急性腦中風的治療使用高劑量低分子量肝素或類肝素,在減少死亡率、罹病率或早期復發腦中風方面並無好處或壞處,因此不建議使用在這些目的用途(A, level 1+)。雖然低分子量肝素(dalteparin)在高劑量時對心房纖維顫動(atrial fibrillation)預防可能有效,但是並未比aspirin有效。因為易於服用,所以aspirin(不是dalteparin)被建議用在治療各種不同腦中風的類型(A, level 1++)。
有持續性或偶發性心房纖維顫動及缺血性腦中風病人,建議使用調整劑量的warfarin (目標INR是2.5;範圍為2.0-3.0) 治療(A, level 1++)。有持續性或偶發性心房纖維顫動及缺血性腦中風病人,但不能服用口服抗凝血劑病人,建議使用aspirin 325 mg/天 (A, level 1++)。
1.5.5 神經元保護劑(Neuroprotection)
截至目前為止,並無任何一種神經元保護劑經人體試驗被證明有臨床效果,因此現階段並不建議使用此類藥物治療急性缺血性腦中風(33,34)。
台灣腦中風防治指引2008
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