5.1 前言
凝血疾病是包括一群泛指由於不同種類之凝血機能改變,導致血栓形成之疾病(1)。在美國,每年約有200萬人死於各種動脈或靜肌栓塞或其併發症,其中80%至90%是可以被查出原因,而超過50%之病人被證實是患有各種不同的先天性或後天性之凝血疾病(1-3)。至於在亞洲或台灣,關於凝血疾病在各種動脈或靜肌栓塞失調之情形卻較少被提及。種族因素在凝血疾病中應有深遠之影響,例如Factor V Leiden mutation是西方人種中最常見之凝血疾病,但是在台灣卻是非常罕見;另外非裔黑人之鎌狀貧血亦為其種族之特有。所以究竟不同的先天性或後天性之凝血疾病,在亞洲種族中各種動脈或靜肌栓塞失調所扮演之角色和份量如何,目前並未如西方國家一般清楚。
雖然凝血疾病在各種動脈或靜肌栓塞失調中常常被提及,但是卻很少被系統化地研究,例如在諸多腦中風或心肌梗塞之大型流行病學研究中,凝血疾病幾乎不會被列為參數於其中被正面研究(2),所以有關於凝血疾病對常見之動脈或靜肌栓塞失調之學理,例如腦中風或心肌梗塞,特別是亞洲地區,幾乎只是依據以社區或醫院為基本之中小型臨床研究為主。究其原因,應為: 1. 仍然被普遍認為只有在低血流速的血管如靜脈才會致病;2. 檢驗費用單價過於昂貴,很少研究會將凝血系統有關因子和蛋白等項目作常規檢查;3. 凝血因子和蛋白之濃度和活性變化很快或大;4. 凝血檢驗異常在其他內科疾病中並不少見,卻鮮少被提及在其異常時與血管阻塞之關係;5. 認為凝血疾病機率不高而自始即放棄探求真相;6. 對必須使用抗凝血劑治療者在判讀結果時感到困難;7. 凝血檢驗項目種類繁多,無法全部檢驗;如果所檢驗之項目正常,亦無法完全排除其他凝血疾病存在;8. 服務單位沒有準備凝血檢驗項目供作使用(1,2)。
5.2 蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III
蛋白C是一種絲胺酸蛋白(serine protease),其他同類包括凝乳蛋白(chymotrypsin)、胰蛋白(trypsin)、彈性蛋白(elastase)等,這些絲胺酸蛋白主要功能是以絲胺酸(serine)為催化主力,對目標物結合後產生化學作用,進行生物反應。蛋白C本身並沒有明顯活性能力,它在肝臟製造後被釋放至血液中後,必須先被血管內皮細胞上之凝血-血栓調節蛋白複合物(thrombinthrombomodulincomplex)轉化為活化蛋白C(activated protein C, APC)才具有生物效力。蛋白C之製造過程中,如同蛋白S、凝血因子二、七、九、和十等,需要維生素K1之協助作催化。蛋白C之基因位於染色體2q13-q14處,長11 kb。蛋白C在女性高於男性,而在停經前亦高於停經後。在出生前,蛋白C下降35%,在10歲時恢復正常濃度,並在以後每10年上升4%。在血液中,蛋白C和活化蛋白C之半衰期分別為6至8小時和20至30分鐘。蛋白C必須被活化才有功能,在腦部之微血管中,由於缺乏足夠之凝血調節素,所以蛋白C無法像在其他身體之血管於局部被活化及作用,必須依賴身體其他內皮細胞將蛋白C活化後再被循
環至腦部作利用(3,4)。
蛋白S為一個由635個胺基酸組成之蛋白酵素,與蛋白C不同之處,其原生物質已經具有活性能力;另外,蛋白S不單只在肝臟製造後被釋放至血液中,內皮細胞、血小板、男性睪丸、甚至腦神經元亦可以製造和分泌蛋白S。在蛋白S於肝臟內的製造過程中,如同蛋白C、凝血因子二、七、九、和十,也是需要維生素K1之協助作催化。蛋白S基因有兩個,皆位於第3p11.1-3q11.2染色體上,為PROS1和PROS2,前者長80kb。PROS2被認為可能是錯誤基因。在血液
中,正常蛋白S的活性,為70%至140%。蛋白S在女性血液中低於男性。在出生前,蛋白S只有成人35%的量,直至6個月後才達到成人量。在循環中,蛋白S之抗原濃度為 25mg/l,其中有60%之蛋白S是與cd4p蛋白結合,因此並沒有活性。
另外有40%之蛋白S並沒有被結合,屬於自由狀態,所以這部份擁有生物活性(3,4)。
抗凝血III為一個由432個胺基酸組成之蛋白酵素,它也是從肝臟內製造後被釋放至血液中,本身即具有活性,但是由於結構之原因造成其效力很低,若經過肝素活化後,其效力則可以增加1千倍左右。抗凝血III之基因位於染色體1q23-q25處,血液中之半衰期為3天,血漿濃度為0.20至0.45mg/ml,或為2.3μM。如同蛋白C和蛋白S,抗凝血III在出生時只有成人的三至四成的量,亦是必須待至6個月後才漸次成熟;抗凝血III在不同性別之間沒有差別(3,5)。蛋白C、蛋白S和抗凝血III之化學或生物特性在亞洲人群中,對比於歐美或非洲族裔,至今並沒有較特殊之差異存在。
雖然蛋白C、蛋白S、抗凝血III抑制凝血之目標和凝血反應結果大致相同,但是其抗凝血之途徑卻互有差異。活性蛋白C在蛋白S之助下,可以直接分解和抑制活性凝血因子五及八,從而減少凝血即活性凝血因子二之生成及活化;同時,也可以抑制溶血原活化抑制因子I及組織因子,緩和凝血傾向。抗凝血III則是將活性凝血因子九、十、十一、七和二直接去活化,所以較蛋白C更能夠直接將活性凝血因子二抑制和分解,不需要透過上游活性凝血因子五及八之抑制,才能間接地抑制活性凝血因子二(3-5)。
在美國,約0.2%人口中有蛋白C缺乏(1,2,4);在台灣,並沒有大型或社區調查,如以醫院資料基礎研究關於靜脈栓塞成年人之報告,健康組人士蛋白C缺乏之比例為4.0% (6-8)。在北美洲,歐洲及墨西哥等地區不同族群之報告中,蛋白C缺乏在缺血性腦中風之出現率由0.0%至8.2%不等, 有臨床研究指稱蛋白C缺乏通常在年青人或不明原因性之腦中風比較容易出現。其致病危險率亦大不相同,從0.7至4.1倍不等。諸如研究對象之選擇、性別、年齡、合併疾病等皆可以影響結果。至於在亞洲或非洲種族之影響很少被討論,台灣高雄地區曾報告蛋白C缺乏在缺血性腦中風病人之出現率為13.5 %,而對照健康組則只有3.0 %;其危險率為5.29(9)。高血壓、糖尿病、年齡及性別對蛋白C缺乏並無任何影響(9)。
無論在東方或西方國家,並沒有針對蛋白S缺乏作大型流行病學之調查(2,4)。在台灣,如以醫院資料基礎研究關於靜脈栓塞成年人之報告,健康組人士蛋白S缺乏之比例為6.4%(6-8)。在北美洲,歐洲及墨西哥等地區不同族群之報告中,蛋白S缺乏在缺血性腦中風中之出現率由0.0至21.2 %不等(1,2,4),有臨床研究指稱,蛋白S缺乏通常在年青人或不明原因性之腦中風比較容易出現。其致病危險率亦大不相同,從0.9至6.3倍不等。在亞洲或非洲種族之影響也很少被討論,台灣高雄地區曾報告蛋白S缺乏在缺血性腦中風病人之為21.1 %,而對照健康組,則只有8.57%;其危險率為2.86(9)。高血壓、糖尿病、年齡對蛋白S缺乏無任何影響,但是研究中亦發現蛋白S缺乏較常在年齡輕者出現之趨勢(9)。
至於抗凝血III,在美國中其發生率為0.02%至1.1%(1,2,5),唯在台灣,並沒有大型或社區調查,如以醫院資料基礎研究關於靜脈栓塞成年人之報告,健康組人士抗凝血III缺乏之比例為6.4%(6)。在北美洲、歐洲及墨西哥等地區不同族群之報告中,抗凝血III缺乏在缺血性腦中風中之出現率由0.0-5.2%不等(1,2,4),有臨床研究指稱,抗凝血III缺乏是在腦靜脈栓塞和年青人族群中之缺血性腦中風扮演較重要之角色,其他之缺血性腦中風則不然。其致病危險率為從
0.0至5.2倍不等。在亞洲或非洲種族之影響也是很少被討論,台灣高雄地區曾報告其危險率為少於1.0(9)。如同蛋白C和蛋白S,高血壓、糖尿病、年齡對抗凝血III缺乏無任何影響。
無論是蛋白C、蛋白S或抗凝血III,所有研究皆集中在靜脈栓塞治療,並沒有大型臨床研究專門針對在缺血性腦中風病患合併這些抗凝血蛋白缺乏時應有之處理,更遑論是準則,所以只有收集小型研究結果後再予以整理。在治療或預防時,應了解蛋白C、蛋白S或抗凝血III缺乏,其主要臨床影響應該是靜脈栓塞;若初次以缺血性腦中風作表現,亦要思考靜脈栓塞發生之可能性。因此,應與血液科醫師或血栓專家合作,綜合評估其治療計劃。
在急性期時,鑑於檢驗費用昂貴,很少病人在抵院時立即接受凝血功能檢查,並馬上知道答案,又或當結果顯示有其濃度或活性出現下降,無法排除是腦中風後之影響所差生之誤差的可能。如果有先前凝血疾病之病史,亦並非代表與當次缺血性腦中風必有關連。然而,當病人呈現有腦靜脈栓塞之症狀時,包括頭痛、顱內壓上升徵候、視乳頭水腫、局部神經缺損、癲癇或神智不清時,則可以考慮由於是腦靜脈栓塞安排作緊急處理。Einhaupl等人(10)對20位
病人予以非少量份肝素(unfractionated heparin),並調控其活化凝血激原時間(activated thromboplastin time)在對照組2倍以上時,病人神經功能狀況明顯恢復較優。作者其後又報告43位病人之回溯性研究,接受肝素治療之病人其死亡率較低。de Bruijn等人(11)在59位病人群中比較使用nadroparin後之情形,結果沒有使用者之死亡率和不良預後皆明顯地比有接受者高,出血機率卻沒有增加。
在急性期時如果出現嚴重之凝血併發症,例如紫斑等,蛋白C或抗凝血III之濃縮物(concentrate)可以用來作緊急救命之用,唯應立即照會血液專家協助評估。
雖然蛋白C、蛋白S和抗凝血III缺乏已經知道是肢體深靜脈栓塞高危險群因子,而且蛋白C和蛋白S缺乏亦是缺血性腦中風的危險因子,然而至今仍然沒有任何研究單純根據這些凝血蛋白缺乏症在缺血性腦中風病人中如何作復發預防。一般認為預防治療應視情況而定,若果只是單純事件,可用warfarin作治療3至6個月,之後在遇到容易產生血栓狀況時包括懷孕、產後、外傷、手術或內科疾病時再作短期預防。如果病人有先天性缺乏時,則必須先評估是否有深靜脈栓塞,如果有臨床和實驗證據支持深靜脈栓塞存在,則應安排長期抗凝血劑治療,可使用口服warfarin 並維持INR在2.5(2.0-3.0),無效時可以增加warfarin劑量並提升INR至3.5(3.0-4.0);如果沒有臨床和實驗證據支持深靜脈栓塞存在,則可安排長期抗凝血劑或抗血小板劑治療。如果病人有多次重複栓塞之情況,則必須安排長期抗凝血劑治療(12-22)。
所以,在蛋白C、蛋白S、抗凝血III缺乏合併缺血性腦中風之病人,在先前皆建議安排抗凝血劑作預防治療,卻比較容易產生出血。在近來則建議在嚴密監測下,視情況可安排warfarin或抗血小板劑作長期預防治療。
建議:
1. 在急性期時並沒有任何證據其處置有需要特別性。如果有腦靜脈栓塞之症狀時,就算有出血變形之情形,亦可以使用肝素治療(Class IIa, Level ofEvidence B)。當沒有腦靜脈栓塞之症狀時,使用肝素治療深靜脈栓塞並非禁忌(Class IIa, Level of Evidence B)。
2. 預防治療應視情況而定,若果只是單純事件,可用warfarin作治療3至6個月(Class IIa, Level of Evidence B),之後在遇到容易產生血栓狀況時包括懷孕、產後、外傷、手術或內科疾病時再作短期預防。
3. 若果病人有先天性缺乏時,則必須先評估是否有深靜脈栓塞,如果有臨床和實驗證據其存在,預防治療則應作長期抗凝血治療(Class I, Level of Evidence A);如果沒有臨床和實驗證據存在,則可用長期抗凝血或血小板治療(Class IIa, Level of Evidence B)。
4. 如果病人有多次重複栓塞之情況,預防治療則必須作長期抗凝血治療(ClassIIb, Level of Evidence B)。若果仍然無效時,可以會加warfarin劑量並提升INR至3.5(3.0-4.0)、合併阿斯匹靈(75mg/day)或二者併用(Class III, Level ofEvidence B)。
5.3 Factor V Leiden、Factor XII Hageman trait、prothrombinG20210A mutation、congenital dysfibrinogenemia、activatedprotein C resistance
在美國,Factor V Leiden可以被發現在5-12%男性白人中,Factor XIIHageman trait發生率約為1/1,000,000人口數,Prothrombin G20210A mutation在人口中佔1-2%,而直至目前,congenital dysfibrinogenemia只有300個家族報告。在歐美白人,Factor V Leiden和Prothrombin G20210A mutation是最常見的深靜脈栓塞之危險因子,例如同質(homozygous) Factor V Leiden的危險率為80倍,而異質(heterozygous) Factor V Leiden的危險率為5-16倍(1-3)。在台灣,這些特別的凝血疾病並沒有大型或社區調查,如以醫院資料基礎研究關於靜脈栓塞成年人之報告,沈銘鏡等人分別在其85位和116位病人中,並沒有發現這些凝血疾病之存在(7,8)。沈銘鏡等人在105位靜脈栓塞成年人(23)和林正修等人(24)從1,483位華人當中,也沒有發現有activated protein C resistance之案例。南台灣年輕缺血性中風小組曾經報告血小板glycoprotein Ia C807T和Ib C3550T同質異像(polymorphism)較白人為少,而且IIIa Pl(A1/A2)同質異像並沒有存在(25)。
直至目前,由於在台灣並沒有被發現這些特殊凝血疾病有關案例報告,在危險因子調查時並不建議作例行性檢驗。至於將來若有個案被證實時,由於在我國或亞洲並沒有任何相關治療之研究,可以參考蛋白C等之治療方法。
建議:
1. 由於在台灣並沒有被發現有關案例報告,在危險因子調查時並不需要作例行性檢驗(Class I, Level of Evidence A)。將來若有個案被證實時,可以參考其他凝血蛋白缺乏症之治療方法。
5.4 抗磷脂抗體群 (Antiphospholipid antibodies family)
抗磷脂抗體群是一群自體免疫抗體,其目標物為中性或陰性磷脂和蛋白輔因子之複合物。在早期,抗磷脂抗體是在梅毒、感染和紅斑性狼瘡病人之血中被首先被發現,在漸漸了解其擁有之特性後,證實它們是可以獨立存在之凝固因子,更被發現它們與栓塞和流產有很大關連(26)。至今,關於抗磷脂抗體群之研究方興未艾。在白人中,不正常抗磷脂抗體群上升之發生率為1.0至6.5%,在老年人群中比較容易有上升之現象。抗磷脂抗體群包含至少20種不同抗體,但是大部份仍然處在研究中,而比較普遍者包括有抗心臟脂抗體(anticardiolipin antibody)、紅斑性抗凝血因子(lupus anticoagulant)、和抗乙二型醣蛋白抗體 (anti-beta2-glycoprotein I antibody)。 抗心臟脂抗體是抗磷脂抗體其中一種研究較清楚之抗體,認為是心臟脂 (cardiolipin)與乙二型醣蛋白結合後曝露出新抗原標記後,活化白血球所產生。關於抗心臟脂抗體在缺血性腦中風之機轉,可能作用在內皮細胞、血小板、白血球和血液中與凝血和溶血有相關之蛋白,終致產生凝血傾向。但是其真正重要性,正反雙方皆有很強之流行病學數據作支持。依據西方國家研究,在缺血性腦中風病人中其盛行率為1.0至34.0%,而在正常人則為0.0至12.0%(27)。至於是否不同抗體類型與腦中風有相關性,亦是眾說紛云,目前普遍認為IgG與血栓產生比較有關。IgG-抗心臟脂抗體之盛行率約為1.0至25.3%。在亞洲,其盛行
率在日本為9.5%、阿拉伯為16.4%、印度為23.0%、台灣台中為2.4%。另外,抗心臟脂抗體與缺血性腦中風之關係在年青人中比較明顯。
最近有關於抗心臟脂抗體在缺血性腦中風病人在台灣之出現率最新報告,連立明等人(28)在273位居於台灣北部的首次缺血性腦中風病人中,發現高血中抗心臟脂IgG抗體在第一次發生中風之危險率為5.02。陳偉熹等人(27)在432位居於台灣南部的缺血性腦中風病人中,發現不正常血中抗心臟脂IgG抗體上升在中風之危險率為2.52,並指出抗心臟脂抗體在不明原因性中風和大血管硬化阻塞之病人中比較容易上升,這情況可以解釋抗心臟脂抗體在先前研究中有出現矛盾之現象。
紅斑性抗凝血因子亦是抗磷脂抗體家族中一個重要成員,目前認為是原凝血(prothrombin)結構中改變曝露出新抗原標記後,活化白血球所產生。關於紅斑性抗凝血因子在缺血性腦中風之機轉,大致上與抗心臟脂抗體並無二致。
另外一個特點為它可以結合並破壞原凝血,令凝血系統無法進行,終致出血傾向,稱為紅斑性抗凝血因子-原凝血症侯群(lupus anticoagulant-prothrombinsyndrome)。這情形在抗心臟脂抗體病患中並未出現。
抗乙二型醣蛋白抗體亦是抗磷脂抗體家族另外一個常見成員,目前認為是乙二型醣蛋白本身改變或與心臟脂結合再曝露新抗原標記後,活化白血球所產生。關於抗乙二型醣蛋白抗體在缺血性腦中風之機轉,大致上與抗心臟脂抗體和紅斑性抗凝血因子並無太大差異,諸如抑制蛋白C活性,與血栓調節蛋白之結合、活化凝固因子十二、增加凝血(thrombin)產生、抑制抗凝血III活性、增加組織因子(tissue factor)活性和量、活化血小板凝集活力、刺激內皮細胞增
產原發炎物質、抑制纖維蛋白分解酵素(plasmin)產生、破壞蛋白C/抗凝血III之平衡。它也會合併腦出血,但卻不會干擾原凝血或凝血系統,可能是傷害細端動脈所致。其盛行率在紅斑性狼瘡病患群中達到20%,但是在非紅斑性狼瘡病患群中亦有4.8至24%。
至於抗乙二型醣蛋白抗體在缺血性腦中風之出現率,在西方國家中亦不同報告。Fiallo等人在121位義大利病人中,共有21%病人其血中抗乙二型醣蛋白抗體上升;Granel等人在21位法國年青病人中,只發現1位上升。一般而言,其危險率在缺血性腦中風為14.4,而在週邊動脈血管阻塞為8.8(29)。
在亞洲地區,並沒有針對抗乙二型醣蛋白抗體異常作大型流行病學之調查。在台灣,陳偉熹等人曾經在台灣南部,以醫院資料中111位缺血性腦中風病人為基本作調查,指出不正常血中抗乙二型醣蛋白抗體上升在14.4%的缺血性腦中風病患中出現,在健康組人士並沒有人被發現有不正常上升之情形(29,30)。
綜合而言,包括抗心臟脂抗體、紅斑性抗凝血因子、和抗乙二型醣蛋白抗體,皆屬於缺血性腦中風之危險因子,在年青人族群中也是再發性缺血性腦中風之危險因子;這些抗磷脂抗體群可以影響各組織中的各種血管。至於抗磷脂抗體群是否應該成為例行性檢查乙事,在西方國家考慮經濟效益下,只建議在年青人、不明原因性中風或有相關抗磷脂抗體群症狀才予檢測。
抗磷脂抗體群病人合併缺血性腦中風在急性期時,若果只是單純的血栓產生和血管阻塞,則可比照一般處理,沒有差異。但是在災難性抗磷脂抗體症候群(catastrophic antiphospholipid antibody syndrome, CAPS)時(31),由於致病機轉和影響是多方面和層次,同時其病理變化包含自體抗體異常上升和凝血傾向增加,因此在治療時就需要多種方法合併使用。除抗凝血劑肝素之使用外,視情況需要應加上免疫抑制劑或血漿清洗術。至於抗血小板劑、靜脈免疫球蛋白注射或血栓溶解劑之功效在目前並不完全清楚。
在先前之研究中,認為阿斯匹靈單獨使用無法有效降低血栓再發生,但是有三個研究指出服用抗凝血藥物warfarin卻能夠有效降低血栓再發生率,並建議凝血素國際比值(international ratio, INR)至少在2.0或以上才有顯著效果。在使用時必須注意三個事項:1. 由於在治療開始6個月內若停用,70%病人會有血栓再發生。因此必須使用足夠藥量和充份時間;2. 對於INR要維持在2.0-2.9或3.0以上仍沒有定論,但是更高之INR容易出現出血之併發症,同時INR2.0-2.9之效果亦不錯;3. 在測定INR時必須注意這些抗體可能會干擾試劑而出現錯誤結果然而,使用warfarin並調升INR固然減少再發率,唯出血之情形卻相對增加。也由於在經驗累積下,抗磷脂抗體群病人合併缺血性腦中風者,其以後再發率或再發之嚴重度差異頗大;同時,抗磷脂抗體群也可能透過血小板活化途徑產生血栓、老人之用藥問題等,所以WARSS/APASS被設計用來比較720位抗磷脂抗體群病人合併缺血性腦中風者,在使用warfarin(INR維持在1.4至2.8)或
aspirin(325mg)後其預防治療效果之差異。結果顯示,在服用warfarin或aspirin之病人,其死亡率、缺血性腦中風再發生、暫時性腦缺血、心肌梗塞、深靜脈栓塞、肺血栓和其他栓塞事件,二者皆沒有差別(33)。
因此,有別於先前之準則,奠定抗磷脂抗體群病人並不一定必須服用warfarin作預防治療,另外可以選擇aspirin 325mg,至於常用之aspirin 100mg或者warfarin合併aspirin的效果則應該繼續研究。
aspirin能保護女性血栓產生和胎兒流失,但對男性之深層靜脈或肺血栓則無效。hydroxychloroquine可以降低紅斑性狼瘡或抗磷脂抗體症候群血栓產生之機會。
在紅斑性狼瘡或抗磷脂抗體群病患群中,也會出現出血之合併症。如是則影響使用抗凝血劑在急性期或預防中風復發之使用。根據研究指出,血小板過低症至50,000細胞/cmm其實並沒有對紅斑性狼瘡或抗磷脂抗體症候群病患群之血栓再發生有任何幫忙,即使在此血小板濃度下,這類抗體仍然構成凝血威脅。因此,除非在血小板值少於此數值下,否則使用抗凝血治療仍然有其必要性,當然臨床審慎評估和病人教育是非常重要。類固醇、抗免疫製劑或血漿交換作治療並不建議作為常規之預防治療方法(12-22)。
建議:
1. 抗磷脂抗體群檢測並非為例行性(Class III, Level of Evidence B),但是在年青人、不明原因中風和有抗磷脂抗體群相關症狀者則有此需要(Class IIb, Level of Evidence A)。
2. 抗磷脂抗體症候群合併器官靜脈栓塞、流產和網狀青斑,使用口服抗凝血藥物,INR維持在2.0至3.0(Class IIa, Level of Evidence B);原因不明之缺血性腦中風或暫時性腦缺血合併抗磷脂抗體上升使用抗血小板藥物作預防(Class IIa, Level of Evidence B)。
5.5 癌症合併缺血腦性中風
癌症本身和治療過程皆會增加凝血傾向和血栓產生之危險,癌症病人發生血栓為一般人之7倍。腺癌、淋巴瘤為最常見合併缺血性腦中風之癌症。血栓發生機轉包括增加凝血、第十凝血因子、血小板凝集、白血球表面對原凝血因子之結合、纖維蛋白原、von Willebrand 因子、漿素抑制因子、活化抗磷脂抗體等;或減少蛋白C、蛋白S等。另外在癌症治療期間,抗癌藥物、處理、血管內插管物、感染等亦增加血栓產生之機會(34,35)。
因此,在癌症被發現後和在治療期間,興起是否有必要作預防治療之爭論。在先前之研究和經驗,並不支持在癌症病患中為了預防凝血和血栓發生,在病人可能亦有出血傾向之危險下,而冒著有出血危險之可能,使用抗凝血劑。在最近,美國胸腔學院建議在癌症情況較差之病人,由於容易發生靜脈血栓,帶來很大併發症和醫療費用,建議使用肝素作短期預防治療,甚至加上warfarin作長期預防。雖然靜脈栓塞確實減少,死亡率也下降,至於缺血腦性中
風之發生率,並沒有提及。
直至目前,在第四期乳癌病患在接受化學療法時,可以使用warfarin維持INR在1.6(1.3至1.9)作預防栓塞產生,所指是動脈系統,並非單獨指腦部(12-22)。
建議:
1. 在第四期乳癌病患在接受化學療法時,可以使用warfarin維持INR在1.6(1.3至1.9)作預防栓塞產生(Class Ib, Level of Evidence A)。
2. 使用抗凝血治療可以有效減少缺血腦性中風或腦靜脈栓塞之發生率(Class III, Level of Evidence A)。
5.6 懷孕
在懷孕至產後6週內,發生腦中風之機率為每10萬位有2.3至26位(36),視研究性質而異。如果再將發生時期細分,則在懷孕期間為0.7位,而在產後為8.7位(37)。懷孕本身就代表凝血和溶血系統平衡之改變,但重要性並非十分清楚,至少在發生缺血性腦中風之病患中,曾找到蛋白C、蛋白S、抗凝血III缺乏,子癲癇是最常見的原因。
直至目前,其實並沒有任何研究單純以懷孕後發生缺血性腦中風,予以不同治療方法互相作比較。所引用之資料,是基於本身在懷孕前已經患有高危險血栓產生之疾病,必須長期服用抗凝血劑之觀察。在懷孕時無論是診斷或治療,必須考慮胎兒和母體之安全性。其處理必須考量其致病原因、合併疾病和身體狀況,同時應與產科醫師合作(12-22)。
Coumadin因為有致畸形性,尤其是在最初12週具有高危險性,所以在這段期間,除非有絕對之必要性,否則以避免使用為原則。美國胸腔學院針對懷孕後發生缺血性腦中風之預防治療,即是基於安全原則,在12週內使用肝素作預防治療(38,39)。
建議:
1. 懷孕婦女發生缺血性腦中風或暫時性腦缺血時,若沒有合併有高危險血栓產生之疾病,可以在懷孕期間,以肝素先作預防治療,至第9週後換aspirin繼續至生產(Class IIb, Level of Evidence B)。
2. 懷孕婦女發生缺血性腦中風或暫時性腦缺血時,若合併有高危險血栓產生之疾病,可以在懷孕期間,預防治療以肝素全期使用,或在使用至第13週後換coumadin,至第24週後又換回肝素(第Class IIb, Level of Evidence B)。
台灣腦中風防治指引2008
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