7. 缺血性中風的血小板藥物治療指引

7.1 前言
粥狀動脈硬化血栓(atherothrombosis)為導致缺血性心臟病、周邊血管病變及缺血性腦中風的主要原因。缺血性腦中風可有數種亞型，其中以動脈硬化血栓性腦梗塞最為常見，至少50%的腦梗塞是由動脈硬化血栓造成(1)，其過程中血小板被活化的程度特別明顯。動脈硬化發生的起因主要是血管內皮細胞損傷及功能失常，各種不同原因的血管壁損傷，造成中皮層內的平滑肌細胞被動員而移動至內皮層，形成一種發炎-纖維化增殖的反應。同時「泡沫細胞」(foam
cell，充滿脂肪的巨噬細胞)，與T細胞一起形成脂肪斑紋(fatty streak)沈積在內皮層內。若此情形繼續進行，加上結締組織增生與修補，動脈硬化繼續惡化，則形成動脈粥狀硬化斑塊(atherosclerotic plaque)。
動脈硬化斑塊可分為兩種，一種為穩定的動脈硬化斑塊，一種為不穩定的動脈硬化斑塊。不穩定的斑塊乃因泡沫細胞所分泌的發炎物質會分解基質而造成纖維外膜的脆弱，並藉由破壞平滑肌細胞而使得外膜無法修補。當不穩定的動脈硬化斑塊產生裂縫時，內皮細胞會暴露出下層的細胞外基質，暴露的細胞外基質和血小板受體結合之後會造成血小板的活化(activation)，導致醣蛋白(glycoprotein) IIb-IIIa暴露出和纖維蛋白原(fibrinogen)結合的部位，使得纖維蛋白原將血小板拉在一起而造成血小板的凝集(aggregation)(2)。血栓表面會有促進凝血的作用，如果再加上動脈斑塊表現出組織因子(tissue factor)，會使凝血路徑啟動進而導致thrombin的生成。thrombin對於血小板是一個強力的引發劑(inducer)，造成血小板內部腺嘌呤核二磷酸(ADP, adenosine diphosphate)及TXA2 (thromboxane A2)的釋放因而導致更多的血小板活化及附著至血栓處，使得血栓擴大而引起血管阻塞(3)。
其他大約20~25%的腦梗塞是屬於心因性栓塞症，其中有半數以上都是因為心房顫動(atrial fibrillation)而引起的。心因性栓塞症的腦中風主要是由於凝固機能亢進造成凝血，形成主體為纖維蛋白。但凝血同時也會引發強力的血小板活化反應，而形成血小板凝集。在過去幾年，使用抗血小板藥物療法來預防中風所發表的相關論文，已列入北美洲、歐洲(包括英國)及日本(4)的多個中風指南和共識中，這些報告包括：
美國心臟學會之中風委員會、美國中風學會及國家中風學會發表的多篇北美洲中風指南和治療建議、第七次ACCP會議(5)、急性中風治療(6)、頸動脈手術(7)、預防首次中風(8,9)、缺血性中風或暫時性腦缺血預防準則(10)、成人缺血性中風早期治療準則(11)、暫時性腦缺血治療準則(12)、全歐洲共識會議(13)、歐洲特別共識小組(14,15)、歐洲心臟學會抗血小板藥物療法專家共識文件(16)、歐洲腦神經科聯會的急性腦中風治療特別委員會(17-19)、歐洲主導中風聯盟(20)Cochrane StrokeGroup 和UK NHS(21)提出的一些治療建議。

7.2 有關預防中風復發的抗血小板藥物療法的研究證據
一個包含了287項研究的巨集分析顯示：曾經有缺血性中風或暫時性腦缺血的病人在接受了抗血小板藥物治療後，嚴重的血管事故（非致命的心肌梗塞、非致命的中風或血管性死亡）之發生率相對減少達25%；相當於治療每一千名曾有中風或暫時性腦缺血的病人共2年可以預防36宗血管事件，其效益遠超過顱外嚴重出血的絕對風險(22)。另有兩個巨集分析認為，使用抗血小板藥物治療，相對再中風的風險能減少13%及15%(23)。
美國國家中風學會的暫時性腦缺血治療準則建議使用抗血小板藥物來預防非心因性暫時性腦缺血之後續發的中風。單獨使用clopidogrel在預防非心因性暫時性腦缺血後發生的中風上，可能較阿斯匹靈稍佳；合併使用阿斯匹靈和長效dipyridamole亦可以作為預防非心因性暫時性腦缺血後發生的中風(12)。

7.2.1 Aspirin(阿斯匹靈)
aspirin的作用主要是抑制cyclooxygenase，使血小板無法生成ThromboxaneA2 (TXA2)。TXA2有很強的血小板凝集與血管收縮的作用，當TXA2生成被抑制時，血小板的凝集也就被抑制。aspirin的可能副作用包括：增加出血時間(特別是每天喝3杯以上的酒精飲料，或是已有出血問題的患者)、腸胃道的刺激(如腸胃道出血、活動性潰瘍)等。此外，雖然很少發生，但aspirin可能導致嚴重的蕁麻疹3.5%，血管水腫4.5%(腫脹可能發生在唇、舌、喉嚨甚至會影響呼吸)，或是支氣管收縮(氣喘發作)。很多的副作用與aspirin的劑量相關，劑量較高則副作用較多，但低劑量的aspirin也可能發生副作用。直接比較不同劑量阿斯匹靈的效用之研究，發現不同的劑量(50至325mg)對中風復發率的影響沒有差異(23-25)。日本建議使用的阿斯匹靈每日劑量為75至150mg(4)。

7.2.2 Clopidogrel
clopidogrel為一強而專一的血小板凝集抑制劑。clopidogrel的作用為選擇性的抑制血小板上ADP受體與ADP之結合，如此便會抑制經由ADP媒介的醣蛋白IIb/IIIa複合體的活化作用，進而抑制血小板凝集，此作用是不可逆的。因此，凡接觸到clopidogrel的血小板，在其壽命期間均會受到影響。在胃腸方面整體而言服用clopidogrel病人發生腸胃道的不良反應(如腹痛、消化不良、胃炎和便秘)的發生率為27.1%，低於服用aspirin的病人(29.8%)(26)。clopidogrel在顆粒球減少症、再生不良性貧血、血小板減少症、腦出血、消化道出血、黃疸等嚴重副作用均低於ticlopidine。clopidogrel在預防血管事故上較阿斯匹靈稍佳(26)。對阿斯匹靈有禁忌症或產生不良影響的病人，可以選用這藥物。對於有更高風險（即曾經中風、周邊動脈病變、病徵性冠心病和糖尿病）和冠狀動脈手術後的病人，服用clopidogrel可能比阿斯匹靈有效(27)。
有關加入其他抗血小板藥物與阿斯匹靈合用的風險對效益比尚未被充分研究。在2004年發表的一項大型、跨國、多中心採用隨機、雙盲之研究(MATCH)顯示使用clopidogrel合併阿斯匹靈比單獨使用clopidogrel造成嚴重出血的副作用在統計上有意義(28)。
在2 0 0 6 年發表的一項大型、跨國、多中心採用隨機、雙盲之研究(CHARISMA)顯示使用阿斯匹靈(每日劑量為75至162mg)合併clopidogrel(每日劑量為75mg)比單獨使用阿斯匹靈可能有益於已患有血管病變的病患，但也有可能不利於有數種危險因子而尚未有血管病變的病患(29)。

7.2.3 Dipyridamole
dipyridamole的作用機轉則較為複雜且有部分尚不清楚，活體外及活體內的研究顯示dipyridamole可抑制紅血球、血小板及內皮細胞對腺核(adenosine)的再攝取，此種作用使得局部作用於血小板A2受體(platelet A2-receptor)之腺核的濃度增加，刺激血小板之腺核環狀(platelet adenylate cyclase)，導致血小板環狀腺嘌呤核單磷酸(cAMP)的濃度增加。dipyridamole亦可抑制血小板中的phosphodiesterase，造成血小板中cAMP與cGMP濃度增加，進一步抑制血小板致活因子(platelet activating factor)、膠原(collagen)、腺嘌呤核二磷酸(ADP)等所引起的血小板凝集作用。此外，腺核具有血管擴張的作用，此亦98為dipyridamole產生血管擴張作用的機制之一。dipyridamole之副作用通常是暫時且輕微。曾觀察到的副作用包括嘔吐(3%)、腹瀉(2%)，以及下列症狀如暈眩(5%)、噁心(6%)、頭痛(10%)。長期以dipyridamole治療時，這些副作用通常會消失。由於dipyridamole之血管擴張作用，可能會造成低血壓、熱潮紅與心搏加
速。第二次歐洲預防中風研究(30)是一項隨機、雙盲、安慰劑對照之研究，結果顯示合併使用阿斯匹靈（50mg/day、分2次服用）和長效dipyridamole（400mg/day、分2次服用），比單獨使用阿斯匹靈或單獨使用長效dipyridamole更為有效。最近在2006年發表的的ESPRIT研究，對於缺血性中風病患亦顯示合併使用阿斯匹靈（50mg）和長效dipyridamole（400mg）比單獨使用阿斯匹靈較為有效(31)。
2008年8月發表的大型研究(PRoFESS)首次對20,332名中風病患進行直接比較aspirin加上長效dipyridamole複方與clopidogrel對於預防中風復發的藥效和安全性(32,33)。研究顯示雖然aspirin加上長效dipyridamole複方比clopidogrel有較多的出血事件（4.1% vs 3.6%; 1.15, 1.00 to 1.32; p=0.057）及較高的顱內出血機率（1.4% vs 1.0%; 1.42, 1.11 to 1.83），但整體之風險與效益評估，aspirin加上長效dipyridamole複方與clopidogrel在中風復發或出血事件上是相似的（11.7% vs11.4%; 1.03, 0.95 to 1.11）。

7.2.4 Ticlopidine
ticlopidine和clopidogrel之作用機轉相同。但ticlopidine會有顆粒球減少症(初期症狀：發熱、咽喉痛、倦怠感等)、再生不良性貧血、血小板減少症、腦出血、消化道出血、黃疸等嚴重副作用(34)。因此使用ticlopidine的患者須於前3個月內每2週做一次血液監測。對於出血患者(血友病、微血管脆弱症、消化管潰瘍、尿路出血、喀血、晶狀體出血等)、嚴重肝病患者、白血球減少症患者、服用ticlopidine引起白血球減少症與過敏患者應禁止服用。在APT中，ticlopidine比阿斯匹靈雖能降低10%心血管疾病的風險，但卻無顯著差異(35)。
Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS)的報告中指出，ticlopidine實驗組比起阿斯匹靈實驗組，能顯著地降低21%腦中風的風險。在2006年美國心臟學會之中風指引已經不建議使用ticlopidine作為預防中風的初始抗血小板藥物。而現今日本仍建議ticlopidine為預防腦梗塞復發的使用藥物(4)。

7.2.5 Cilostazol
cilostazol相較於安慰劑對照組，可有效預防腔隙(小洞)性梗塞的復發（較安慰劑對照組降低41.7%）(Level of Evidence B)(36)。（在日本國內建議可使用阿斯匹靈75~150mg/day、ticlopidine 200mg/day或cilostazol 200mg/day，分2次服用。)(4)

7.2.6 特別的情況
接受抗血小板治療但仍有血管事件復發的病人，如何治療尚未有共識。應該重新評估病人的病理生理狀況和風險因素。沒有心因性栓塞並正服用阿斯匹靈的病人，如有中風復發，即使服用warfarin，也不能提高治療的效果。

7.3 有關預防中風復發的抗血小板藥物療法的建議
1. 已中風病患再次中風的危險性增高，因此預防中風復發的治療應及早且長期進行治療。現階段在預防非心因性腦梗塞的復發方法上，應該使用適當的抗血小板藥物治療來預防缺血性腦中風的復發和其他血管事故的發生(Class I, Level of Evidence A)。根據臨床試驗的證據來選擇治療，有以下三種首選的治療方法可供選擇。
(1) 使用阿斯匹靈來降低中風復發的機會(Class I, Level of Evidence A)。
(2) clopidogrel在預防血管事件復發上較阿斯匹靈稍佳(Class I, Level of Evidence A)，clopidogrel可以作為預防中風復發的治療方法；對於無法使用阿斯匹靈或阿斯匹靈治療無效的病人，以及在風險高的病人可以選擇clopidogrel(Class IIb, Level of Evidence B)。
(3) 合併使用阿斯匹靈（50mg）和長效dipyridamole（每天服用2次，每次200mg）可以作為治療方法來減少中風復發的風險(Class I, Level ofEvidence B)。
2. 有暫時性腦缺血的病人建議使用抗血小板藥物來預防由非心因性暫時性腦缺血引發的中風(Class I, Level of Evidence A)。
3. 有暫時性腦缺血或缺血性中風併發不穩定心絞痛或非Q波型心肌梗塞的病人(UA/NSTEMI) (Class I, Level of Evidence B)或併發ST波段上升型心肌梗塞(STEMI) (Class I, Level of Evidence B)，應該合併使用75mg的clopidogrel和75mg的阿斯匹靈(37)。
4. 首次使用thienopyridine類藥物作治療的病人可以考慮以clopidogrel代替 ticlopidine，因為clopidogrel的副作用比較少(Class I, Level of EvidenceB)。若使用ticlopidine，建議每天服用2次，每次250mg(Class IIa, Level of Evidence A)；或每天服用2次，每次100mg(4)，來降低中風復發的機會。
5. 無法使用阿斯匹靈或thienopyridine類藥物治療的病人，可以選擇單獨使用長效dipyridamole，建議每天服用2次，每次200mg(Class IIa, Level of Evidence B)。

7.4 有關預防首次中風的抗血小板藥物療法的研究證據
一個包括5項研究(38-42)的巨集分析(43)，比較了52,251名服用和52,251名不服用阿斯匹靈的病人，平均追蹤達4.6年，發現阿斯匹靈對中風發病率沒有影響。
另一項研究發現每天服用100mg阿斯匹靈能夠減少中風達33%，但在統計學上還未達到顯著性的意義(44)。2002年的一份世代研究顯示無病徵性內頸動脈狹窄的病人追蹤10年內同側血管區域會發生中風的機率為9.3%；追蹤15年後會發生中風的機率為16.6%。研究同時顯示無病徵性內頸動脈狹窄為併發缺血性心臟病的重要指標之一(45)。2004年之前沒有任何證據顯示患有無病徵性內頸動脈狹窄的病人會從服用阿斯匹靈中得益，但截至2007年所有相關無病徵性內頸動脈狹窄的臨床試驗顯示此類病患在試驗過程中如未使用阿斯匹靈有相對較高的心
肌梗塞機率(9)。
2004年之前沒有任何資料關於使用其他抗血小板藥物來預防首次中風。但最近一項研究為參與婦女健康研究計畫對大約40,000名健康女性進行阿斯匹靈降低心血管疾病風險的藥效和安全性評估，研究時間長達10年，2005年發現隔日服用100mg的阿斯匹靈可減少健康婦女初次中風的機率(46)。此項研究發現全部中風機率可減少17%，初次缺血性中風則減少24%，顯示阿斯匹靈可減少女性罹患初次中風的風險。
美國國家膽固醇教育計畫(NCEP ATP III)(47)及聯合國家委員會(JNC7)(48)建議積極控制造成代謝症候群的各項危險因子應包括生活習慣的改變及藥物習慣的使用。日本的研究指出，美國人冠心病的發生率是亞洲人的4倍，吃阿斯匹靈預防冠心病的效益較高，但亞洲人出血性腦中風的發生率為美國人的3至4倍，預防性服用阿斯匹靈恐增加出血機會，中風風險可能無法降低(49)。在考量預防首次中風的抗血小板藥物療法時應該跟目前所知心血管疾病初級預防的證據合在一起檢視，並考慮可能的副作用風險與人種間的差異。

7.5 有關預防首次中風的抗血小板藥物療法的建議
1. 患有非瓣膜心房纖維性顫動但具有中度栓塞風險（如年齡介於60至75歲但沒有其他風險因素）的病人，建議長期服用阿斯匹靈或warfarin (Class I,Level of Evidence A)。
2. 患有心房纖維性顫動但不能接受口服抗凝血藥的病人，應該服用阿斯匹靈 (Class I, Level of Evidence A)。
3. 患有非瓣膜心房纖維性顫動並且栓塞風險低（即年齡小於60歲及沒有其他風險因素）的病人，建議長期服用阿斯匹靈或不需接受任何治療(Class I, Level of Evidence A)。
4. 目前證據不足以顯示阿斯匹靈能降低未曾中風的男性病人發生中風的機會，但有證據顯示它能夠減少男性心肌梗塞的危險。有證據顯示阿斯匹靈能減少女性罹患初次中風的危險(Class I, Level of Evidence A)。
5 . 無法使用阿斯匹靈或阿斯匹靈治療無效的病人， c l o p i d o g r e l 、 dipyridamole和ticlopidine未曾在無病徵人士中進行研究，因此尚未能建議用作預防首次中風(Class IIb, Level of Evidence C)。
6. 患有無病徵性內頸動脈狹窄的病人如無禁忌症，建議使用阿斯匹靈來預防首次中風發作(Class IIa, Level of Evidence B)。
7. 患有代謝症候群的病人應根據其危險因素採用藥物治療，包括血壓、血糖與血脂肪的控制、蛋白尿的治療及使用抗血小板藥物(如阿斯匹靈) (ClassIIa, Level of Evidence B)。

7.6 有關急性中風治療的抗血小板藥物療法的研究證據
7.6.1 單一口服抗血小板藥物療法
在急性中風的治療中曾經經過大型隨機臨床試驗的口服抗血小板製劑只有阿斯匹靈。1997年及1999年完成的兩項大型隨機、非盲、介入性研究（International Stroke Trial, Chinese Acute Stroke Trial）的結果顯示，在中風病發後48小時內給予阿斯匹靈(300mg)能輕微地減少腦梗塞病患在發病後14天內中風的復發率和死亡率，但已達到統計學上的意義，而且不會增加出血性腦中風。不過，在發病6個月後的死亡或功能預後方面，和未用藥的群組之間並未出現有意義的差距。阿斯匹靈雖然對於腦部之外的其他部位，會有出血性合併症的問題，但未併用肝素(heparin)的群組，則未顯示有意義地增加(50,51)。由此結果看來，還是建議在缺血性腦中風發病後儘早使用阿斯匹靈。對於無法使用阿斯匹靈或阿斯匹靈治療無效的病人，2004年的第七次ACCP會議建議在病患出現急性冠心症(acute coronary syndrome) 24小時之內時服用clopidogrel 300mg，之後每天服用clopidogrel 75mg(5)。但目前仍無證據顯示此項策略適用於急性中風的治療。

7.6.2 合併使用兩種口服抗血小板藥物療法
雖然在病患出現急性冠心症時建議合併使用clopidogrel和阿斯匹靈來治療，但目前仍無證據顯示此項策略適用於急性中風的治療。

7.6.3 針劑抗血小板藥物
血小板醣蛋白IIb-IIIa抑制劑是治療急性中風的另一可行途徑(52,53)。2005年有一小型研究在3至24小時內使用針劑abciximab治療急性中風，以一系列的DWI來評估顯示可能減少中風病灶(54)。截至2005年之前的兩次臨床試驗初步資料顯示使用此類製劑的可行性，但2008年發表abciximab的第三期臨床試驗(Abciximab in Emergency Treatment of Stroke Trial (AbESTT-II))，仍無法證明其效果(55-57)。
整體而言，急性中風使用抗血小板療法的效果仍不理想，需要更好的治療方法。其他的抗血小板藥物是否優於阿斯匹靈160至300mg，仍有待大型隨機臨床試驗來證實。

7.7 有關急性中風治療的抗血小板藥物療法的建議
1. 應該考慮使用阿斯匹靈(160至300mg)，在急性中風發作48小時內來預防急性缺血性腦中風的復發(22)(Class I, Level of Evidence A)。
2. 無法使用阿斯匹靈或阿斯匹靈治療無效的病人，可考慮使用clopidogrel(Class IIa, Level of Evidence C)。雖然clopidogrel在急性缺血性腦中風病人的研究尚在進行中。其他如dipyr idamol e、阿斯匹靈和長效dipyridamole、ticlopidine則未曾在急性缺血性腦中風病人中進行研究。
3. 即使中風發作已超過48小時，仍應該考慮使用阿斯匹靈來預防缺血性腦中風的復發(Class I, Level of Evidence A)。
4. 在急性中風發作後，只要病患有機會使用rt-PA治療，不應考慮以阿斯匹靈來代替(Class III, Level of Evidence B)。
5.不建議在急性中風發作已使用溶栓治療的24小時內，接連使用阿斯匹靈(Class I, Level of Evidence A)。
附註：接受任何一種以上的抗血小板治療均有可能增加出血性腦中風的危險。
根據1998年國外巨集分析研究，使用75mg、160mg及300mg的阿斯匹靈來治療病人並未增加出血性腦中風的危險，但以325mg、500mg、900mg、1000mg、1200mg、1300mg及1500mg的阿斯匹靈來治療病人，雖未達統計上顯著差異，但有可能增加出血性腦中風的危險(58)。

台灣腦中風防治指引2008