6. 靜脈血栓溶解劑治療急性缺血性腦中風指引

6.1 前言
缺血性腦中風是目前台灣地區最常見的腦中風型態，它主要是因大腦血管本身快速的阻塞或由心臟產生的栓子或近端大血管的血栓脫落而造成的腦栓塞。美國國家神經及中風疾病研究院（NINDS）於1995年發表的臨床試驗，發現在急性缺血性中風發病3小時內使用靜脈內注射recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA)可增加中風康復的機會或降低殘障等級。NINDS的rt-PA腦中風研究是針對中風3小時內之病人隨機分組做rt-PA和安慰劑對照試驗。治療組接受每公斤體重0.9 mg靜脈注射rt-PA，經四種神經學量表評估及3個月以上的追蹤，治療組和對照組各有300人以上，最後結果顯示，治療組的恢復程度較好，其殘障度較對照組低，但是死亡率無差別(1)(A, Level 1+)。此研究結果大幅改變這些年來急性中風的治療方式，然而由於此治療伴隨著腦出血的風險，所以有些國家也根據這方面的研究訂定使用上應遵守的準則(包含收治和排除條件)。此藥物先於西元1996年被美國食品暨藥物管理局准許使用於缺血性腦中風發病3小時內的患者，歐盟各國於2002年通過，台灣衛生署亦於2002年11月核可使用。由於本藥物若不當使用，容易造成腦出血或其他身體部位的出血進而威脅病人生命(2,3)，故台灣腦中風學會於2001年訂定此藥物之使用規範，以達安全使用本藥物治療之目的。這些年來由於新的治療證據出現，對此一使用準則加以檢討與修訂是必要的。

6.2 腦中風的全民教育
血栓溶解劑治療急性缺血性腦中風可視為特效藥，但若使用時機不當，也可能增加副作用。根據歐美學者使用rt-PA的經驗，若使用於發病超過3小時的患者，則病人產生腦出血的機率大增（3小時以內增加6%，6小時以內增加14%）(1,4,5)，故教導民眾如何判斷腦中風的先兆，並緊急送醫（最好於發病2小時內就醫）為當務之急，但也需使民眾了解血栓溶解劑並非萬靈丹，治療過程亦可能伴隨潛在危險。再者，全體醫護人員的再教育，如何正確且適當地篩選病人，進而緊急會診專家做處置，以減少使用本血栓溶解劑的副作用亦為重要的課題。為了用藥安全性，對於診治急性中風的醫師，訓練其做神經檢查（包括美國國家衛生院中風量表，以下簡稱NIHSS，請見附件一）、判讀電腦斷層、病人的篩選及用藥後的病人照顧亦為今後的努力目標。

6.3 急性腦中風病人的輸送及急診室的處置
救護技術員（EMT）應接受有關急性腦中風處置的教育訓練，在確定發病時間並做完初步判斷為腦中風，將病人送上救護車後，應立即與醫院急診室連絡，以便醫院先做集合腦中風治療小組的準備；由自家車或私人護送病患時，最好也能事先通知急診室，請其早做準備。病人到達急診室後，檢傷人員即需立即判斷是否為中風及再確認發病時間。若為發病在2小時以內者（最好預留1小時做確定診斷及準備時間），則應立即通知腦中風治療小組成員（包括神
經內科及神經外科專家），以便發動血栓溶解劑治療機制。在醫師認為病患有符合血栓溶解劑治療的可能性時，應以最快的流程做確定診斷，以便在病人發病3小時內能使用rt-PA。其流程為立即開始進行病史詢問、生命跡象及神經檢查（含NIHSS），同時馬上申請CBC、PT、aPTT、生化（肝、腎功能）、電解質、心電圖及胸部X光，並儘速安排電腦斷層檢查。做完所有檢查，判讀結果均符合用藥準則後，尚需向病人及/或家屬詳細解釋血栓溶解劑治療急性缺血性腦中風的利弊，並由病人或家屬於告知書（見附件二）簽署同意或不同意治療，如同意者，於病人發病3小時內施打rt-PA。（靜脈血栓溶解劑治療急性缺血性腦中風之急診室作業流程請見附件三，此作業流程為美國NINDS所建議制定，但實際經驗顯示，即使美國一流的醫學研究中心也很難達到此制定的目標，因此僅供參考，做為我們努力的目標。）

6.4 病人的收治及排除條件
篩選適當的病人以接受靜脈注射rt-PA是首要工作，為了減少因藥物引起的出血副作用，必須小心選擇適合本藥物治療的病人。在修訂台灣治療準則之前，先來了解其他地區或國家準則內所規定的禁忌症(排除條件)。除了歐美及加拿大外，亞洲國家因新加坡仍未認可常規使用(10)，馬來西亞於2006年(11)，日本於2005年(12)均有出版rt-PA靜脈使用準則。
“Time is brain”，時間是考慮是否使用血栓溶解劑最重要的因素。根據綜合3個大型rt-PA治療包含ATLANTIS, ECASS, NINDS共2,775人的研究發現在90分鐘內給予rt-PA治療在3個月時得到較佳的治療結果的機會為未給藥的2.8倍；若在90-180分鐘內給予治療則機會降至1.6倍(13)。因此愈早治療效果愈好!!!但臨床上能有機會在這麼短的時間內得到治療的病例較少，因此增加民眾對腦中風的認識來縮短到院時間是以後要努力的方向。目前有些證據顯示超過3小時才治療仍有潛在的效果：在3-4.5小時內給予rt-PA治療在3個月時得到較佳的治療結果的機會為未給藥的1.4倍；若在4.5-6小時內給予治療則機會降至1.2倍(13)。然而在更新的ECASS III(14)和Third International Stroke Trial (IST-3)(15)研究對超過3小時的病患治療成果出現之前，我們還是建議目前仍以3小時治療上限為宜。
附註：根據最新ECASS-III結果報告，在急性缺血性腦中風發生後3~4.5小時內給予靜脈注射rt-PA仍有療效產生。病人接受治療組比對照組在90天時有較好的預後(modified Rankin scale 0~1) (52.4% vs. 45.2%; odds ratio, 1.34; 95%confidence interval [CI], 1.02 to 1.76; P=0.04)，但相對因治療而產生症狀性腦出血的機率也較高(2.4% vs. 0.2%; P=0.008)，而死亡率卻沒顯著差異(7.7% and 8.4%, respectively; P=0.68) (63)。

6.4.3 劑量條件
目前許多地區或國家使用rt-PA來治療缺血性中風的劑量都是根據NINDS的臨床試驗0.9 mg/kg的結果(1)(A, Level 1+)，然而較低劑量(<0.9mg/kg)是否有較佳的效果/危險之比率並不清楚(16)，台灣也是根據此劑量於2001年訂定準則(17)。
日本於2006年發表使用較低劑量每公斤體重0.6 mg靜脈注射結果顯示效果與安全性與歐美文獻報告0.9 mg約略相當(18)(C, Level 2+)。根據此一結果日本已於2005年採取0.6mg/kg(最多60mg)的標準(19)。然而此篇論文要注意的是研究採取open-label trial非randomized trial，且對照組是選取文獻上(historical control)歐美病人的治療效果與出血率來比較。治療組(日本人)和對照組(歐美人)在體重、中風亞型（stroke subtype）及種族上有顯著差異。雖然國際上其他國家通用以0.9 mg/kg為準則(只有日本以0.6mg/kg為準則)，但若考慮台灣人與日本人同為亞洲人種且體重較相近，因此建議0.6~0.9mg/kg為目前可接受的標準，待日後有進一步資料比較孰優孰劣時再行修改。年齡超過80歲之老人在以前之研究被排除在外(1,4)。但越來越多證據顯示80歲以上的病人接受rt-PA治療產生症狀性出血率並沒有增加且仍有不錯的恢復程度(20-22)(C, Level 2+)，但最高治療年齡應限制為多少目前也不清楚，曾有百歲人瑞接受治療效果很好的病例報告(23)。但因為使用無效或失敗的病例比較不會發表在文獻上(selection bias)，所以在應用case report資料而非randomized trial的資料於臨床上使用仍應極度小心。然而年紀大本身即容易造成中風病患死亡(24,25)。研究建議老年不應單獨成為被排除指標而應與中風嚴重度等其他指標通盤考慮(25)。因此大於80歲不應成為單獨的排除條件，應尋找是否還有其他的排除條件(如嚴重失智....等)。至於使用rt-PA於治療孩童及未滿18歲之青少年方面，目前僅有散在性病例報告並無較大規模之臨床試驗報告(26-28)(D, Level 3)，治療與否應由醫師審慎評估。(註：雖有上述新的治療證據出現，但由於衛生署核准之適應症仍為18-80歲，故腦中風學會理監事會經詳細討論後建議現階段仍依照仿單，年齡在18歲以下或80歲以上治療與否，應由醫師審慎評估病患整體狀況並與病患及家屬充份溝通後再作決定。)

6.4.5 症狀已迅速改善或症狀輕微條件
目前有些報告在發作3小時內因症狀太輕或迅速改善者根據舊有規範未給予rt-PA治療，後來有約27-32%會惡化(stroke in evolution)到殘障或死亡(29,30)。
NINDS最近發表rt-PA對輕微中風病人可能仍有幫助(31)(D, Level 2-)。但是到底如何才算症狀輕微有許多爭議。有新的報告使用rt-PA於症狀迅速改善的病人(NIHSS scores 治療前4-6，治療後0-1.5)，顯示對這群症狀相對輕微的病人若不治療可能有達1/3會惡化到殘障程度，但若加以治療則可能全部病人可維持幾乎沒有殘障的效果(32)(D, Level 2-)。也有報告經由Delphi方式諮詢全世界此方面的30位專家後得到平均值為NIHSS score 2.5分以上需要治療(33)。經評量可能的效益與風險以及台灣地區民情對中風雖經治療但症狀惡化常有抱怨後，我們建議症狀輕微條件可下修至NIHSS score＜4，即由舊有規範需NIHSS score ≧6分才開始治療改為≧4分以上即可考慮給予治療。

6.4.6 臨床症狀太嚴重條件
NIHSS＞20分以上不論治療與否效果均較差，且出血率也較高。但在NINDS和其他報告顯示這群嚴重病人仍可從治療中得到效果(34-36)(B, Level2++)。(註：雖有上述治療證據，但由於衛生署核准之適應症仍為NIHSS在25分以下，故腦中風學會理監事會經詳細討論後建議現階段仍依照仿單，NIHSS＞25分以上治療與否應由醫師審慎評估病患整體狀況並與病患及家屬充份溝通後再作決定。)

6.4.7 腦部影像評估為嚴重之中風條件
早期腦部CT影像其病灶包含低密度訊號（hypoa t t enua t ion）、灰白質界線模糊（loss of gray/white matter distinction），及腦迴腫漲（sulcal swelling）超過MCA範圍的1/3被認為危險性可能增高而列為排除條件。但NINDS及其他有些報告則認為在3小時以內具有這些CT變化的病人使用t-PA治療並未伴隨危險性增加(34,37,38)。有人認為CT見到hypoattenuation即表示無
法回復的損害(39)，有研究則指出單純腦腫漲（brain swelling）而沒有見到低密度訊號（hypoattenuation）則可能是因代償性灌注上升（compensatory hyperperfusion）所造成(40)。在眾多早期腦部CT影像中哪一個sign優於其他sign 目前仍莫衷一是(41)。在目前仍有爭議及歐美準則尚未改變的情況下，建議我們的準則仍採取較保守的排除條件(即電腦斷層大於1/3中大腦動脈灌流區之低密度變化)，待日後證據再行修改。

6.4.8 已經使用抗凝血劑的條件
2005與2007年美國急性腦中風治療準則建議即使病人服用抗凝血劑時，只要INR≦1.7仍可使用rt-PA(8)(D, Level 4)。美國2005年急診的中風治療規範建議若病人近期未使用口服抗凝血劑或肝素(heparin)時，在凝血檢驗結果尚未出來之前可先給予rt-PA治療。但若後來檢驗結果出來顯示INR>1.7或aPTT時間延長時則須停止治療(42)(D, Level 4)。

6.4.9 中風發作時併發癲癇條件
在癲癇病人發作後造成半身無力後，傳統的神經學檢查與未打顯影劑的腦部電腦斷層檢查並無法讓醫師區分缺血性中風或只是單純的postictal Toddparalysis，故把這類病人排除在外。但因近年來影像學進步，若使用diffusion and perfusion weighted MRI或MR angiography，perfusion CT或CT angiography可確定是急性缺血變化而不是postictal paralysis時，這些病人應該可以接受治療(43,44)(D, Level 4)。

6.4.10 最近有中風病史條件
因為早先的急性缺血性心臟病使用rt-PA治療的報告顯示有中風病史的急性心肌梗塞病患使用rt-PA後造成腦內出血的危險性增加(45,46)，因此常被列入rt-PA使用的排除條件。有報告分析認為是因為有中風病史病患通常較老，有較多的心血管危險因子存在，使得使用rt-PA的風險較高，若把這些因素調整以後則單純中風病史並未發現有較高危險性(47)。對照顧腦中風病患的醫師而言，對已經有陳舊性中風導致嚴重殘障臥病在床的病患若再度發生新中風時，考慮效益與風險後通常不會給予病患rt-PA治療。但若先前中風只造成很輕度神經障礙，當再度中風時就加以排除於rt-PA治療之外也說不過去。然而因資料不足，許多國家在準則中以經驗法則選擇以最近3個月內有中風病史為排除條件(7-9,11,12)，也有專家在文獻中提出期限應至少間隔1.5個月的看法(33)。經仔細衡量後，建議仍維持原先準則較保守的3個月排除條件(D, Level 4)。

6.4.11 最近發生過急性心肌梗塞條件
急性心肌梗塞病患使用rt-PA最怕發生心臟破裂(cardiac rupture)而死亡(48)。舊有準則規範10天期限稍嫌不足，建議改為比照美加較保守的3個月排除條件(8,9)(D, Level 4)。

6.4.12 近期重大手術條件
重大手術之後太早給予rt-PA治療會造成傷口再度出血的危險，但何者為小手術不會影響出血須由醫師自主判定。舊有規範限制為10天以內，建議改為比照美加較保守的14天排除條件(8,9)(D, Level 4)。

6.4.13 高血糖條件
高血糖已知與急性腦中風的預後不良息息相關(49)。在NINDS trial中雖然血糖超過400 mg/dl被排除在外，但在後來的美國提出的中風治療準則中高血糖並未列入排除條件(8)。目前許多rt-PA治療報告指出高血糖(>158 mg/dl)不僅會造成血管再打通率降低(50)，即使血管經rt-PA打通(>140 mg/dl)也會因腦組織加速受損而造成預後不佳(51,52)。不僅rt-PA治療效果較差，高血糖(>200 mg/dl)也會伴隨25%症狀性腦出血率(53)。雖然目前歐洲與加拿大準則仍維持高血糖>400 mg/dl為排除條件(7,9)，我們認為在台灣準則尚未更改之前若血糖>200 mg/dl以上使用rt-PA須特別小心。至於過去有糖尿病史比不上中風住院當時的高血糖造成的影響來得大(51)，所以舊有準則只依據歐洲準則(7)(美加並無此類限制(8,9))就規定過去曾中風且合併糖尿病為排除條件是可以檢討的。

6.4.14 最新注意事項：主動脈剝離
日本在將近兩年時間收集使用rt-PA約7,000例中發現因主動脈剝離伴隨腦中風而使用rt-PA死亡案例有10位(54)，因此於學會網站上提出警告(55)。台灣新光與馬偕醫院亦發表過案例報告(56,57)。由於之前的準則排除條件均未提及此一情形，因此日本腦中風學會特別追加警告文件(54)。然而臨床上有部分(10~55%)主動脈剝離案例並不會產生典型胸背痛症狀(58,59)，且胸部X光攝影亦常無法明確區分有無剝離存在(60)，若要安排敏感的胸部電腦斷層檢查或是經食道心臟超音波檢查來證實主動脈剝離又很費時間，如此更增加在極短施治黃金時間內正確判
斷的困難性。由於心肌梗塞發生率遠大於主動脈剝離，對絕大多數急性胸痛病人懷疑心肌梗塞需施打rt-PA時要花多大力氣去排除主動脈剝離的可能性一直備受爭議。有人認為，因為害怕會碰到極少數主動脈剝離的案例而犧牲大多數可因治療而獲益的心肌梗塞病患是不智的(61)。

6.4.15 新修訂之收案條件與排除條件
根據其他國家或地區的資料及以上的討論，我們建議新修訂之收案條件與

排除條件如下
• 收案條件（必須均為“是”）
是否　
□□臨床懷疑是急性缺血性腦中風，中風時間明確在3小時內。
□□腦部電腦斷層沒有顱內出血。
□□年齡在18歲到80歲之間。（年齡在18歲以下或80歲以上治療與否，應由醫師審慎評估病患整體狀況並與病患及家屬充份溝通後再作決定。）

• 排除條件
1. 過去病史（必須均為“否”）
是否　
□□過去曾有顱內出血病史。
□□過去對本藥之主成份Actilyse或賦型劑過敏者。
□□最近3個月內有中風病史。
□□最近3個月內有嚴重性頭部創傷。
□□最近3個月內發生過急性心肌梗塞。
□□最近21天內曾有胃腸道或泌尿系統出血。
□□最近14天內曾動過大手術或有嚴重創傷。
□□過去10天內曾對無法壓制之部位施行血管穿刺（如鎖骨下靜脈或頸靜脈穿刺）。

2. 臨床觀察病人現況（必須均為“否”）
是否 　
□□輸注本藥前，缺血性發作的時間已超過3小時或症狀發作時間不明。
□□輸注本藥前，急性缺血性中風的症狀已迅速改善或症狀輕微（例如NIHSS＜4分）。
□□臨床判斷為嚴重之中風（例如NIHSS＞25）。（NIHSS＞25分以上治療與否應由醫師審慎評估病患整體狀況並與病患及家屬充份溝通後再作決定。）
□□中風發作時併發癲癇（但若影像檢查能確定為缺血性中風則不在此限）。
□□收縮壓＞185 mmHg。（見附件四）
□□舒張壓＞110 mmHg。（見附件四）
□□顱內腫瘤、動靜脈畸形或血管瘤。
□□出血性視網膜病變，如糖尿病性（視覺障礙可能為出血性視網膜病變的指標）或其他出血性眼疾。
□□細菌性心內膜炎，心包炎。
□□有懷疑主動脈剝離之證據。
□□嚴重肝病，包括肝衰竭、肝硬化、肝門脈高壓（食道靜脈曲張）及急性肝炎。
□□急性胰臟炎。
□□身體任何部位有活動性內出血。
□□其他（例如在排除條件未提到但會增加出血危險的狀況，如活動性肺結核、洗腎患者、嚴重心衰竭、身體太衰弱者、或其他）

3. 血液生化所見（必須均為“否”）
是否　
□□中風發作前48小時內使用heparin，目前病人活化部份凝血原時間
（aPTT）之值過高。
□□病人正接受口服抗凝血劑（如warfarin sodium）且INR＞1.7。
□□血小板＜100,000 / mm3。
□□血糖＜50mg/dl或＞400mg/dl。（血糖>200mg/dl即應非常小心）

4. 影像所見（必須均為“否”）
是否
□□影像評估為嚴重之中風（電腦斷層大於1/3中大腦動脈灌流區之低密度變化，或中線偏移）。
5. 其他治療與否應由醫師審慎評估病患整體狀況再作決定之情形(因風險增加，施打與否需與病患與家屬做充分溝通)
是否
□□過去10天內分娩。
□□控制不良之糖尿病。

6.5 血栓溶解劑rt-PA(Actilyse)的使用注意事項
1. 使用本藥物前應向家屬解釋本藥物治療的優缺點、治療的成功率、其他替代治療方式、可能產生的副作用及其機率，並請病人或家屬親筆簽名，證實已了解醫師的解釋，且同意使用本藥物。（告知書見附件二）
2. 經詳細解釋後病人或家屬決定不同意使用rt-PA治療，也需請病人或家屬簽名，以示負責；若病人或家屬要求治療，但醫師認為病患條件不符合或使用rt-PA治療具危險性，向病人或家屬解釋後，亦需請病人或家屬簽名。
3. 本藥物應由受過神經科訓練且有經驗的醫師來給藥。每公斤體重最多給予0.9mg/kg（最高劑量不能超過90mg）。rt-PA以靜脈注射，其中10﹪劑量在1分鐘內立即靜脈注射，而其餘90﹪劑量以60分鐘靜脈點滴完畢。

6.6 缺血性中風血栓溶解劑治療之用藥後處置
儘快安排病人住進加護病房或同等級之病房，並做一系列的處置，24小時內的照顧原則如下：
1. 在用藥後24小時內不要給抗凝血劑或抗血小板劑。若24小時後有需要併用這些藥物時，需先做電腦斷層檢查，確定未有腦出血後再施予併用藥物。
2. 除藥物外，禁食24小時，24小時內避免插鼻胃管。
3. 24小時內絕對臥床。
4. 以N/S 500 cc keep IV route 給2l/min O2（需要時），EKG monitor，紀錄I/O。
5. 給藥後30分鐘內儘量避免插尿管導尿，6小時無解小便且膀胱腫漲厲害時，則需考慮單導或留置尿管。
6. 測量生命跡象(血壓、心跳、呼吸)，每15分鐘紀錄一次，持續2小時，爾後每30分鐘一次，持續6小時，以後每60分鐘一次，持續16小時。
7. 用藥完後2小時及24小時追蹤神經學檢查(包括NIHSS)。
8. 注意有無出血傾向，尤其檢查穿刺處有無出血或血腫、在淤青處做範圍記號、檢查尿液有無出血。
9. 若收縮壓高於180或舒張壓高於105mmHg以上時，即需做處理，控制高血壓期間，需每15分鐘監測一次血壓至血壓穩定。(見附件四)
10. 若發現神經學功能惡化(NIHSS增加4分以上)，懷疑有腦出血時，需立即做電腦斷層檢查，同時檢測CBC、PT(INR)、aPTT，並準備4單位的packed RBC或6單位的cryoprecipitate、2單位的FFP、1單位的platelet。

6.7 腦出血或其他部位出血副作用之處置
1. 立即停止正在靜脈輸液中的rt-PA。
2. 輸血(包括2單位的FFP、4單位的packed RBC或6單位的cryoprecipitate及1單位的platelet)。
3. 緊急會診神經外科醫師做處理。

6.8 容易造成腦出血的因素
1. 劑量高於0.9mg/kg。
2. 高血壓未控制好（＞185/110mmHg）。
3. 初始的神經學功能太差（NIHSS＞25）。
4. CT有早期大片梗塞跡象或水腫現象。
5. 血糖過高。

6.9 使用血栓溶解劑（rt-PA）的藥物經濟學
由美國NINDS（1995）的研究結果，可得知使用rt-PA並不會增加缺血性中風的死亡率，但卻可顯著地降低中風後殘障等級，進而降低長期照顧成本，並可促進病人的生活品質，故使用rt-PA治療應具有正向的藥物經濟學價值。

6.10 結論及展望
rt-PA(Actilyse)為目前唯一被認為靜脈注射治療急性缺血性中風有效的藥物，但因僅限於發病3小時內使用，能夠得到此種治療的患者有限，有待加強宣導「中風的黃金救援時間」的觀念，以期有更多的病患受惠。世界各先進國家亦正在研究更新一代的藥物及延長用藥時間(發病後6-8小時內使用)，或以經動脈直接血栓溶解的方法(intra-arterial thrombolysis)，觀察有無較好的效果。近代醫學日新月異、進步神速，希望不久的未來有更新的藥物及更安全的治療方
法。

台灣腦中風防治指引2008